临床整体治疗重点：治疗牛皮肤癣斑块状的外用药物汇总

　　牛皮肤癣是一种慢性、多系统、免疫介导的疾病，主要表现为皮肤和关节。它影响了大约2%的人口。其主要临床表现是由于皮肤细胞过度增殖而导致的慢性皮肤炎症，产生毁容、脱屑、红斑斑块。牛皮肤癣根据皮肤病变的形态进行分类：斑块、点滴状、反向、脓疱和红皮病。

　　斑块状牛皮肤癣是常见的形式，影响约80%至90%的患者。在斑块状牛皮肤癣患者中，大多数（80%）患有轻度至中度疾病。牛皮肤癣的严重程度主要取决于皮肤受累的程度或程度，这是由临床医生计算患者受影响的体表面积（BSA）：轻度=BSA<3%；中等=BSA3%-10%；严重=BSA>10%。

　　基于病变受累程度的牛皮肤癣严重程度分类传达了疾病的身体方面，但未能描述其社会和情感后果。牛皮肤癣会导致社会心理疾病。此外，即使在很少涉及疾病领域的患者中，生活质量的影响也可能很大。

　　众所周知，牛皮肤癣患者自尊心差、性功能障碍、焦虑、抑郁和自杀意念的发生率较高。牛皮肤癣还会导致工作场所功能下降，牛皮肤癣患者经历的身心残疾与其他慢性病患者相同，如癌症、关节炎、高血压、心脏病、糖尿病和抑郁症。

　　因此，生活质量测量是牛皮肤癣病变评估的重要辅助手段，可用于确定疾病的全部影响。存在多种生活质量工具。改善牛皮肤癣的治疗，无论是局部的还是全身性的，也已被证明可以提高生活质量。

　　长期以来，牛皮癣一直被认为是一种皮肤和关节疾病。然而，近期已证明该病症与严重的合并症有关，例如炎症性肠病、多发性硬化症、心血管疾病、代谢综合征（定义为肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、高血压、高甘油三酯血症和高密度脂蛋白降低）和淋巴瘤。此外，在患有严重疾病的患者中，牛皮肤癣已被证明会导致总体死亡风险增加。

　　牛皮肤癣的整体治疗策略目标

　　牛皮肤癣的整体治疗策略应针对原发皮肤状况，因为这样做可能会改善合并症。牛皮癣的局部治疗有很多选择。在选择治疗策略时，临床医生应首先了解治疗的目标：

　　快速控制疾病。

　　降低疾病受累程度（BSA）。

　　减少个别斑块的红斑、鳞屑和硬结。

　　维持长期缓解，避免复发。

　　避免不良影响。

　　提高患者的生活质量。

　　确定治疗方案的起点是患者的BSA。BSA为10%（轻度至中度疾病严重程度）的患者适合单独进行局部治疗。然而，在临床实践中，这并不那么简单。

　　单独的局部治疗可能并不总是对轻度至中度牛皮肤癣有效。例如，轻至中度牛皮肤癣（BSA10%）由于病变位于更敏感区域（面部、手部、头皮、生殖器）而被判断为更严重，应考虑全身用药。然而，BSA>10%（中度至重度疾病严重程度）并不排除使用局部治疗。

　　在这些情况下，外用药物应作为更积极的全身治疗选择的辅助手段，包括光疗、环孢素、甲氨蝶呤、口服维甲酸、更复杂的是，目前没有经过验证的分数与临界值，来定义哪些患者有资格接受局部治疗和全身治疗;相反，应综合考虑疾病对身体/情感的影响、治疗方案的风险/益处以及患者教育/偏好来确定药物选择。

　　外用药剂治疗牛皮肤癣

　　许多外用药物可用于治疗牛皮肤癣。选择外用药物时，重要的是要了解药物的副作用特征、功效和预期结果，同时根据每位患者的需求制定个性化的治疗方案。

　　外用皮质类固醇是治疗轻度至中度牛皮肤癣以及许多其他炎症性皮肤病的一线药物。它们通过调节免疫系统的细胞内信号传导和限制允许免疫介导的炎症反应传播的血管通透性来起作用。

　　更具体地说，局部皮质类固醇导致受牛皮肤癣影响的皮肤中细胞因子的局部产生和血管舒张物质的存在减少。因此，皮质类固醇可有效治疗局部牛皮肤癣，因为它们能够抑制局部免疫反应、减少局部皮肤炎症并阻止皮肤细胞过度增殖。

　　有多种外用皮质类固醇可供选择，但有时令人生畏。这些药剂的效力从弱(VII类)到超强（I类）不等，每个类别中可以有多达5-10种不同的药剂。

　　因此，建议临床医生首先熟悉每个类别中的1种类固醇，以便更好地了解外用皮质类固醇使用的更微妙的细微差别，例如包装尺寸（例如，30克、60克、120克），通用与商品名称和配方（例如，软膏、乳膏、凝胶、乳液、泡沫、喷雾、洗发水）。早期的临床试验证明了强效/超强效局部皮质类固醇在治疗牛皮肤癣方面的功效，在大约1个月的时间里，大约80%的患者得到了改善。

　　然而，有两个问题：首先，外用皮质类固醇的使用时间通常比原始临床试验中的治疗期更长，这导致人们认识到了一种创造了快速反应的现象（有效性的丧失或在大约2-4个月内对局部皮质类固醇产生耐药性）。许多牛皮肤癣专家对这一现象提出质疑，并声称快速防御仅代表患者对治疗依从性的下降，而不是疗效的下降。

　　第二个问题是类固醇的副作用，尤其是皮肤萎缩和全身吸收的恐惧，导致代谢紊乱。与长期使用超强效外用皮质类固醇相关的不良反应的感知和实际可能性推动了对同样有效且（潜在）危害较小的外用药物的研究。

　　局部皮质类固醇可能发生的副作用

　　皮肤效果：皮肤萎缩、皮纹、色素变化、多毛症、毛细血管扩张、变应性接触性皮炎、皮肤刺激、容易挫伤，过敏性紫癜、易感染性增加、回弹（皮肤状况恶化）、口周皮炎。

　　全身效应：下丘脑-垂体轴抑制、肾上腺抑制、库欣综合征、高血糖、股骨头缺血性坏死。

　　局部钙调神经磷酸酶抑制剂治疗牛皮肤癣

　　外用钙调神经磷酸酶抑制剂如他克莫司和吡美莫司是皮质类固醇的可接受替代品，用于治疗影响面部、生殖器和擦伤部位的顽固斑块，大约80%的患者表现出完全清除。

　　【需要注意的是，外用钙调神经磷酸酶抑制剂被批准用于治疗特应性皮炎；用于牛皮肤癣是标签外的。】然而，这些药物通常对影响非敏感区域（例如肘部、膝盖和躯干）的牛皮肤癣无效。这些药物通过抑制T细胞活化和相关的炎症级联反应起作用。具体而言，这些外用药物可有效治疗炎症性皮肤病，因为它们能够抑制白细胞介素2的产生和白细胞介素2受体的表达。

　　尽管局部钙调神经磷酸酶抑制剂在治疗面部较薄的皮肤和擦伤部位方面有效，但斑块状牛皮肤癣患者更常见的较厚、角化过度的病变对这些药物的反应较差。这种对斑块状牛皮肤癣的有限疗效很可能是由于局部钙调神经磷酸酶抑制剂在这些较厚的皮肤区域（背部、躯干和上/下肢）的皮肤渗透减少。

　　在斑块状牛皮肤癣中使用这些药物的潜在选择是在导致药物渗透增加的方案中，例如与水杨酸、皮质类固醇或闭塞装置联合使用，或者随着更新、更强的配方的开发。使用他克莫司和吡美莫司报告的常见的不良事件是烧灼感和/或瘙痒，出现在治疗的第一天，被认为是药物释放与疼痛感知有关的神经肽（如P物质）继发的。

　　外用维甲酸治疗牛皮肤癣

　　他扎罗汀是唯一被批准用于治疗斑块状牛皮肤癣的外用维生素A衍生物。它适用于每天使用一次，并有各种强度（0.05%和0.1%）的凝胶和乳霜。该药物通过其活性代谢物他扎罗汀酸的作用起作用；然而，确切的作用机制尚不清楚。他扎罗汀被认为可抑制角质形成细胞增殖，使异常角质形成细胞分化正常化，并降低这些细胞表面炎症标志物的表达。

　　多项临床试验证明了他扎罗汀治疗牛皮肤癣的安全性和有效性。与其将这种药物视为单一疗法，不如将其作为维持治疗的一部分与皮质类固醇、卡泊三烯和/或光疗联合使用时，可以看到其有益的效果。他扎罗汀常见的副作用是在使用的第一周内出现皮肤刺激（包括瘙痒、灼热和红斑），尤其是在使用过量时。可以通过隔天给药或降低强度来减少刺激。

　　建议患者在使用他扎罗汀时使用防晒霜和防护服。如果该药剂与光疗结合使用，则可能需要降低剂量以防止皮肤灼伤。最后，这种药物被指定为妊娠类别X，不应在怀孕期间或未采取充分避孕措施的育龄妇女中使用。

　　外用维生素D3类似物治疗牛皮肤癣

　　外用维生素D制剂用于治疗牛皮肤癣已有一段时间，并且已证明它们作为单一疗法和联合疗法都是安全有效的。卡泊三烯（也称为卡泊三醇）是世界上使用广泛的维生素D3类似物，适用于每天两次局部治疗轻度至中度牛皮肤癣（最多100克/周）。

　　其他外用维生素D3以外可用的类似物是他卡西醇和马沙骨化醇。局部维生素D药物通过与维生素D受体结合并调节基因转录起作用，从而抑制角质形成细胞的增殖并增加终末分化。

　　卡泊三烯的所有制剂（软膏、乳膏、溶液）的安全性和有效性已在多项临床试验中得到证实，并且长期研究表明，治疗的益处可维持长达1年。

　　卡泊三烯一个缺点是通常要在大约2个月的治疗后才能获得较大的治疗反应。大多数皮肤科医生不使用这种药物作为单一疗法，而是与超强效外用皮质类固醇以顺序治疗模式联合使用。

　　尽管与局部皮质类固醇相比副作用较小，但已知卡泊三烯会在约12%至20%的患者中引起病灶内/病灶周围刺激。这种刺激通常表现为治疗过的病灶周围出现短暂的红斑，并伴有刺痛、瘙痒和/或灼烧感，偶尔会导致患者停药。

　　当卡泊三烯与局部类固醇联合使用时，刺激的风险会大大降低，这也会导致协同治疗反应。高钙血症和高钙尿症也是潜在的副作用。

　　因此，卡泊三烯禁用于已有钙质障碍的患者。大多数钙水平升高的病例发生在使用>100克/周的患者中；因此，没有必要对钙水平进行常规监测，因为根据产品标签中的建议使用该药物时，高钙血症极为罕见。

　　骨化三醇是此类药物中不被视为真正维生素D3类似物的药物；相反，它是维生素D3的天然存在的、具有激素活性的代谢物。近期被批准用于软膏制剂中，每天两次治疗轻度至中度斑块状牛皮肤癣，最大剂量为200克/周。

　　这些为期8周的研究比较了每天两次使用骨化三醇软膏与单独使用赋形剂软膏的效果。结果表明：

　　（1）治疗2周后明显改善。

　　（2）8周疗程内持续的治疗反应。

　　（3）骨化三醇组患者的治疗成功率（定义为清除/较低的总体严重性评分）为34%，而赋形剂治疗组为22%（第二项研究中的有效率相似）。

　　骨化三醇组和赋形剂组的治疗相关不良事件大体相似。常见的副作用包括瘙痒（3%）、皮肤不适（1%）、实验室检查异常（8%）、尿液异常（4%）、牛皮肤癣（4%）和高钙尿症（3%）。

　　血浆钙水平有一些短暂的升高；然而，与卡泊三烯对钙代谢影响的担忧不同，骨化三醇在连续使用52周的时间段内对钙稳态没有显着的临床影响。因此，骨化三醇是治疗斑块状牛皮肤癣的一种重要的新局部选择。

　　皮质类固醇-卡泊三烯治疗牛皮肤癣

　　卡泊三烯和倍他米松二丙酸酯（一种II类外用类固醇）组合的软膏和头皮制剂已证明在治疗牛皮肤癣方面是安全有效的。卡泊三烯-倍他米松软膏适用于每天一次治疗斑块状牛皮肤癣长达4周。

　　卡泊三烯-倍他米松头皮悬浮液适用于每天一次用于治疗头皮牛皮肤癣。这种联合疗法的两种配方也被证明更有效并且副作用更少比单独使用任何一种药物（卡泊三烯或倍他米松）。

　　一般来说，由于不同作用机制的累加效应，联合治疗是有益的。这种治疗方法导致对单个药物的总体接触较少，相当于发生不良事件的可能性较小。例如，在卡泊三烯-倍他米松组合软膏中，皮质类固醇通过预防炎症来降低皮肤刺激的风险，而卡泊三烯可防止与局部类固醇相关的皮肤萎缩。

　　总之，卡泊三烯-倍他米松药剂在牛皮肤癣治疗中具有作用，既可以作为轻度至中度疾病的单一疗法，也可以与中度至重度疾病的其他干预措施（光疗、全身性药物、生物制剂）联合使用。

　　封闭设备治疗牛皮肤癣

　　封闭设备长期以来一直用于皮肤病学治疗炎症性皮肤病。通过封闭局部药物成功治疗牛皮肤癣。第一个案例涉及在用创可贴封闭3周后清除牛皮肤癣病变。注入局部皮质类固醇的胶带也被用于治疗牛皮癣病变，特别是在手和脚等区域。

　　水胶体敷料就是这样一种设备；它由附着在皮肤上的柔软的不透气和不透水的背衬上的水胶体层组成。水胶体层由水溶性聚合物、水、保水剂和粘合剂组成。许多已发表的研究讨论了在封闭水胶体敷料下使用局部类固醇治疗牛皮肤癣；此外，这些研究证实了这种治疗方案的有效性。

　　水胶体敷料的副作用包括皮肤刺激、毛囊炎、过度出汗和柯柏氏效应。然而，尽管水胶体敷料的安全性和有效性已得到证实，但与其他治疗方案相比，由于缺乏美观性和更高的成本，它们并未在临床实践中常规使用。在某些情况下，患者会选择塑料包裹物作为封闭设备。

　　新的药剂水凝胶贴剂由一层薄薄的、肤色、柔韧、不透水的聚氨酯背衬上的水凝胶层组成。水凝胶层比前面提到的水胶体层含有更多的水，这使得皮肤水化程度更高。

　　该研究表明，使用水凝胶贴剂封闭8周是安全且有效的，适用于多种外用药物：皮质类固醇、他克莫司和皮质类固醇/卡泊三烯组合。在任何类型的所有闭塞治疗方案中，临床医生都应该意识到某些局部药物(如卡泊三烯)在闭塞下可能变得更具刺激性以及促进细菌生长的可能性。

　　煤焦油和蒽林治疗牛皮肤癣

　　牛皮肤癣的传统局部治疗选择包括煤焦油和蒽林，它们已被使用多年，已证明有效且副作用有限。煤焦油是烟煤蒸馏的液体副产品，由于存在10000多种成分，因此其作用机制仍然未知。

　　煤焦油主要用于Goeckerman三联治疗方法（洗浴、煤焦油制剂外用、紫外线照射），这是一种治疗方案，已在多项临床试验中研究了煤焦油与光疗相结合的使用，并证明了具有较小安全问题的卓越功效。煤焦油有明显的缺点，包括弄脏衣服和家具、难闻的气味、涂抹的凌乱、接触敏感、光敏和焦油毛囊炎。

　　煤焦油成本低、疗效显着、与其他外用药物相比具有相对安全的副作用，以及可用的强度范围（2%、5%、10%）和配方（霜、软膏、凝胶、肥皂、溶液、乳液）使其成为牛皮肤癣长期维持治疗的合理治疗选择，特别是对于同时存在多种疾病而无法进行其他治疗的患者。

　　蒽林，也称为地蒽酚，是一种外用抗牛皮肤癣药物，来源于果阿粉，一种树提取物。该药剂有多种品牌的乳膏、软膏和糊剂，具有多种浓度（0.05%-1%）。该药剂作用机制的所有方面都是未知的；然而，蒽林被认为可以促进角质形成细胞凋亡、减少细胞呼吸和抑制炎症。

　　根据牛皮肤癣的严重程度，蒽林可用于白天治疗或更方便的门诊环境。常规治疗包括在受累部位过夜应用蒽林，而短接触蒽林治疗包括在去除前约10-30分钟的更有限时间内应用较低强度的蒽林。已在多项临床试验中研究了蒽林的功效。

　　水杨酸/乳酸治疗牛皮肤癣

　　水杨酸是一种角质层分离剂，可用于治疗牛皮肤癣，作为联合治疗中其他局部药物的辅助手段。当其他方式毒性太大或由于多种医学问题而无法实现时，应将更传统的药物（如水杨酸加局部皮质类固醇）的治疗方案视为安全有效的治疗选择。该试剂可作为凝胶、乳霜和洗发水以2%至10%的多种浓度获得，其中6%是容易获得的。

　　水杨酸不应与卡泊三烯联合使用，因为它会使这种局部药物失活；也不应将水杨酸与紫外线B（UVB）结合使用，因为它会阻挡UVB。水杨酸的主要安全问题是潜在的水杨酸盐毒性，当该药剂应用于大BSA（大于20%）时，这种情况更常见。

　　水杨酸中毒的特征是耳鸣、疲劳、恶心、呕吐、上腹痛、视力模糊、出汗和/或换气过度。停药后症状是可逆的。糖尿病患者不应使用水杨酸，因为水杨酸引起低血糖的病例很少。

　　乳酸，一种α-羟基酸，是另一种不太常用于治疗牛皮癣的角质层分离剂。它主要保留作为二线药物，用于治疗因水杨酸中毒（水杨酸盐毒性）而不能选择水杨酸的患者。

　　牛皮肤癣的治疗目标无论是轻度、中度还是重度都是较大限度地提高疗效，同时减少不良反应。实现这一目标意味着临床医生应该了解所有可用的药物，以便患者的牛皮肤癣治疗方案可以根据他或她独特的医疗状况进行个性化。（延伸：治疗斑块状银屑病的生物仿制药及其他牛皮癣药物汇总）

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